1922年春，赴法勤工儉學被遣返的湖南安鄉人顏昌頤回到上海，經鄧中夏、陳為人介紹加入了中國共產黨。1924年9月，受黨組織派遣，他前往莫斯科“東方大學”學習軍事。翌年8月，由于新建的黃埔軍校急需一批軍事干部充實各方領導，中共中央決定葉挺、聶榮臻、王一飛與顏昌頤回國。顏昌頤回國后參加了組建中共中央軍委的工作，為我黨我軍迅速發展壯大作出了寶貴的貢獻。

1927年蔣介石叛變革命，發動了四一二反革命政變，中國共產黨決定在南昌舉行武裝起義，顏昌頤任起義軍第十一軍二十四師黨代表。

八一南昌起義后，部隊向廣東潮汕一帶轉移，遭敵重兵包圍，顏昌頤參與創建廣東的“井岡山”激戰中嚴重受挫。顏昌頤接受中央指示，負責收編潰散的隊伍。他來到海陸豐東南部找到了在流沙戰斗中失散的由董朗率領的一支 200 余人的隊伍。此時，隊伍正處在重兵圍困的險惡境地，他與董朗當機立斷，率部隊殺開血路，沖出重圍，來到惠東中峒村根據地，擴軍備戰，組建了紅二師，接連在黃羌、捷勝、激石溪等地打了多次勝仗，一舉攻克了海豐和陸豐縣城，極大地鼓舞了東江人民。這年11月，在彭湃、顏昌頤的領導下，我國較早的工農民主政權——海豐縣、陸豐縣蘇維埃政府誕生了。

新生的紅色政權成立后，先后在海豐、陸豐建起了兵工廠、紅軍被服廠、紅軍醫院等設施，還成立了縣級土地委員會，進行土地改革。僅僅3個月，海豐縣百分之八十的農民就分配到了田地，農民個個像過新年一樣興高采烈。1928年春節，農民們來到紅二師士兵駐地，拿出自制的年糕、自養的雞鴨，“凡他們所有的東西，無不親自送到軍營給士兵吃，表示他們的親愛”。顏昌頤看到老百姓對子弟兵的愛戴，士兵們一張張幸福的笑臉，心中感到無比的高興。

為了保衛被譽為廣東的“井岡山”的東江革命根據地，顏昌頤在前線指揮作戰時，臀部、大腿多處負傷，又因紅軍醫院醫藥奇缺，東江特委決定讓他離開東江，轉赴香港就醫。1928年11月，他大病初愈回到了上海，中央任命他為中央軍委委員兼江蘇省軍委秘書。